Esclerosis múltiple: identifican proteínas novedosas implicadas en la neurodegeneración

Un trabajo de investigadoras del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (Conicet) identificó en un modelo animal de esclerosis múltiple propio, proteínas novedosas que podrían servir para el diagnóstico del compromiso cortical o como blancos para futuras terapias específicas.

A diferencia de la forma más común de la esclerosis múltiple (recurrente-remitente), que cuenta con varias opciones terapéuticas gracias a las cuales los pacientes hoy pueden tener una buena calidad de vida, las variantes progresivas de la enfermedad (primaria progresiva y secundaria progresiva) suelen afectar más frecuentemente a la corteza cerebral y se manifiestan con una discapacidad física y cognitiva más severa.

El trabajo es liderado por Carina Ferrari y Berenice Silva, investigadoras del Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (Iibba, Conicet-FIL) y dirigido por el investigador del Conicet Fernando Pitossi en la Fundación Instituto Leloir (FIL).

La esclerosis múltiple es una enfermedad neurológica crónica que afecta a 3 millones de adultos jóvenes en todo el mundo y a más de 15 mil en nuestro país. Se caracteriza por el ataque del propio sistema inmune a la sustancia que recubre las fibras nerviosas (mielina) del sistema nervioso central y que con el tiempo lleva también a la muerte de neuronas.

El inicio

“En 2018 dimos a conocer en una revista internacional un nuevo modelo animal de esclerosis múltiple que habíamos creado y que refleja aspectos clínicos, anatomopatológicos, comportamentales y radiológicos importantes de las formas más discapacitantes de la enfermedad, como la degeneración progresiva de las neuronas corticales", explicó Silva, primera autora del artículo publicado en Frontiers in Immunology.

En ese sentido, contó que gracias a la proteómica lograron en ese mismo modelo un perfil de "qué proteínas están actuando en los procesos de neurodegeneración, inflamación y desmielinización, tanto en la lesión cortical como en el líquido cefalorraquídeo (fluido dentro y alrededor del cerebro y la médula espinal).

“Por un lado -agregó Silva-, esto terminó de validar nuestro modelo, ya que en algunos aspectos es similar al perfil de las proteínas de otros modelos más aceptados en la comunidad científica a nivel mundial, como el de la encefalitis experimental autoinmune, que llevó a la creación de algunos de los tratamientos disponibles para la esclerosis múltiple. Y por otro, nos permitió obtener un listado de 16 moléculas nuevas en corteza y siete en el líquido cefalorraquídeo que hasta ahora nadie había relacionado con la neurodegeneración, característica fundamental de estas variantes de la enfermedad”.

Además del modelo animal creado por los especialistas del Conicet, de la FIL y colegas, sólo existen otros tres en el mundo para estudiar las lesiones corticales.

“Es uno de los modelos que representa mejor el deterioro crónico del sistema nervioso durante la patología en las formas progresivas, ya que la lesión que generamos persiste por más de 60 días en la corteza cerebral, algo que hasta el momento no fue logrado por otros grupos de investigación en el mundo. Además, podemos reproducir mediante estímulos periféricos inflamatorios la llamada ‘lesión crónica activa’, que hoy sabemos que es la que más discapacidad genera”, enfatizó Silva.

FIL

Paso a paso de la investigación

Para llegar a las conclusiones del flamante artículo, el grupo que participó del estudio, y lideró la doctora en Ciencias Biológicas e investigadora del Conicet Carina Ferrari, envió a España tejidos de lesiones corticales para que allí realizaran el análisis de las proteínas, mientras que en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires (UBA) analizaron muestras de líquido cefalorraquídeo de los animales.

“En total obtuvimos unas 6.000 proteínas expresadas en tejido y 4.000 en el líquido cefalorraquídeo, pero aplicando diversos análisis estadísticos más profundos pudimos reconocer cuáles eran las que más se expresaban y achicamos la lista a 45 y 48 moléculas, respectivamente”, explicó Ferrari.

Entre las proteínas identificadas, hay varias que hasta ahora nadie había asociado con esta variante de la enfermedad. “Pero, sobre todo -informó Ferrari-, hay dos que nos entusiasman especialmente porque se vieron muy aumentadas en ambos tipos de análisis, tanto en la corteza como en el líquido cefalorraquídeo: orosumucoid-1 y S100A8”. En una próxima etapa se buscará validar estos resultados por medio de otros métodos: inmunohistoquímicos para el tejido de la corteza y ELISA para el líquido cefalorraquídeo y PCR.

“Si confirmamos por esos métodos que las nuevas moléculas de interés efectivamente intervienen en algún mecanismo de las lesiones corticales, y luego lo podemos observar también en animales, se abre una puerta interesante para buscar nuevos agentes terapéuticos porque, por ejemplo, si el orosumucoid-1 se expresa mucho, uno puede pensar en obtener una molécula que disminuya o anule su expresión”, graficó Ferrari.

El avance

El equipo de investigación ya inició la primera parte de la validación (histológica), pero para continuar en pacientes con esclerosis múltiple (por ejemplo, para ver qué pasa si se inhibe la proteína producida en exceso o “sobreexpresada”) se requiere nuevo financiamiento.

“Hasta ahora pudimos avanzar gracias a un subsidio de la empresa farmacéutica Biogen, pero sólo contemplaba estudiar el modelo animal. Para seguir adelante en pacientes, se requieren nuevos fondos. Son pasos imprescindibles para avanzar con la validación de toda molécula nueva y poder dar el salto del modelo animal al paciente”, coincidieron Ferrari y Silva.

Del trabajo también participaron María Celeste Leal, María Isabel Farias y Daniela Inés Galván, del Conicet y de la FIL; Agustín Nava, del Conicet, de la FIL y de la Fundación Huésped; y Elmer Fernandez, investigador del Conicet en la Fundación para el Progreso de la Medicina, con sede en Córdoba, y en la Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales (Fcefyn) de la Universidad Nacional de Córdoba (UNC).